●基本信息

　　【疾病名】先天性角化不良症

　　【英文名】congenital dyskeratosis

　　【别名】Zinssers综合征

　　【就诊科室】皮肤科

　　【多发人群】童年2～3岁时即发病，几乎所有患病者均为男性

　　●概述

　　先天性角化不良症又名Zinssers综合征，是一种可影响身体许多部位的疾病，为罕见的先天性异常。这种疾病的三个特征是：指甲和脚趾甲生长不良或形状异常（指甲营养不良）；皮肤颜色（色素沉着）的变化，特别是在颈部和胸部，通常被描述为“花边”；和口腔内的白斑。

　　从童年 2～3 岁时即发病，几乎所有的病人均为男性。

　　先天性角化不良患者的症状发作差异很大，这取决于突变的基因、突变的性质、突变已遗传了多少代，以及可能的其他遗传和环境因素。

　　先天性角化不良患者典型的症状，包括：

　　皮肤异常，例如颈部和上胸部有网状图案的异常色素沉着

　　手指甲和脚趾甲的缺陷，包括开裂、裂开、发育不全或变形

　　口腔内出现白色斑块的口腔病变

　　没有这些典型症状并不能排除先天性角化不良，根据严重程度，一些人可能有其他潜在的并发症，包括：

　　骨髓衰竭

　　大多数患有先天性角化不良的个体最终会发展为骨髓衰竭，其特征是所有三种主要类型的血细胞（即红细胞、白细胞和血小板）都缺乏，这种情况称为全血细胞减少症。

　　全血细胞减少症可能导致各种症状，如瘀伤、皮肤上的小红点（瘀点）、皮肤苍白和频繁感染可能是骨髓衰竭的最初迹象。疾病的具体症状和进展因病例而异，有些人可能有轻微症状，多年保持稳定；有的人人可能有严重的症状，可能会发展为危及生命的并发症。骨髓衰竭可能在儿童时期发展或直到成年后才会变得严重。

　　白血病和癌症

　　先天性角化不良个体也有患白血病和癌症的倾向，尤其是头颈部鳞状细胞癌，尤其是在白斑部位。如果发生癌症，它通常要到30岁左右才会发作。因此，白血病和癌症在患有中度或轻度先天性角化不良的个体中更为常见。

　　接受干细胞或骨髓移植以治疗其骨髓衰竭的个体也有在以后的生活中患癌症的风险，在极少数情况下，白血病或癌症可能是疾病的首发表现。

　　肺纤维化

　　肺纤维化的发展常见于先天性角化不良患者，它通常比皮肤异常和骨髓衰竭发展得晚，但在一些轻度疾病患者中，肺纤维化可能是第一个或唯一一个明显的表现。

　　在这些患者中，疾病通常在50~ 60 岁时出现，先天性角化不良患者发生肺纤维化的原因尚不完全清楚，呼吸困难和肺功能下降可能是肺部疾病的征兆，吸烟似乎会加速肺部疾病的进展。

　　Hoyeraal-Hreidarsson 综合征

　　Hoyeraal-Hreidarsson综合征曾经被认为是一种单独的疾病，现在被确定为先天性角化不良的严重变体。症状通常发生在出生后的第一年，包括出生前发生的严重生长迟缓（宫内发育迟缓）、骨髓衰竭、免疫系统缺陷、小脑发育不全、因无法协调自主运动而导致的笨拙（共济失调）和小头畸形，这些儿童可能存在从吸收不良到伴有溃疡的严重炎症的肠道异常。

　　骨髓衰竭和免疫系统缺陷可能导致危及生命的并发症，由于复杂性和多个器官严重受损，诊断为Hoyeraal-Hreidarsson综合征的儿童的预后通常很差，这些孩子通常在出现典型的指甲和皮肤异常之前就死了。

　　其他症状

　　这些症状的发生频率远低于上述其他症状。这些不太常见的症状包括：

　　由于泪管阻塞导致的过度流泪、手掌和脚底出汗过多、蛀牙和牙齿脱落、食道变窄、泌尿道异常，尤其是尿道功能减退、早期白发和过早脱发、肺部疾病和身材矮小、肝脏疾病、睾丸发育不全、睾丸不能下降到阴囊和骨骼异常。

　　一些受影响的儿童可能会在学习方面遇到障碍，各方面发育迟缓，另外据报道，不到10%的病例会出现其他症状，包括耳聋或眼视网膜异常。

　　在大约一半的先天性角化不良患者中，这种疾病是由TERT、TERC、DKC1或TINF2基因突变引起的。

　　这些基因提供了制造蛋白质的指令，这些蛋白质有助于维持在染色体末端发现的称为端粒的结构。

　　端粒有助于保护染色体免于异常粘在一起或分解。在大多数细胞中，随着细胞分裂，端粒会逐渐变短；在一定数量的细胞分裂后，端粒变得如此短，以至于它们触发细胞停止分裂。

　　TERT、TERC、DKC1或TINF2基因突变导致端粒酶或庇护素复合物功能障碍，导致端粒维护受损和端粒长度缩短，快速分裂的细胞特别容易受到端粒缩短的影响。

　　因此，患有先天性角化不良的人可能会遇到各种影响体内快速分裂细胞的问题，例如甲床细胞、毛囊、皮肤、口腔粘膜和骨髓。

　　端粒维护不足导致的染色体断裂和不稳定可能导致基因变化，使细胞以不受控制的方式分裂，导致先天性角化不良患者患上癌症。

　　先天性角化不良可以有不同的遗传模式。

　　当先天性角化不良是由DKC1基因突变引起时，它是X连锁隐性模式遗传，DKC1基因位于两条性染色体之一的X染色体上。

　　男性只有一条 X 染色体，因此每个细胞中基因的一个改变拷贝就足以导致这种情况；而女性有两条 X 染色体，基因的两个拷贝都必须发生突变才会导致这种疾病。

　　但女性不太可能有该基因的两个改变拷贝，因此男性比女性更多地受到X连锁隐性遗传病的影响。

　　当先天性角化不良是由其他基因的突变引起时，它将以常染色体显性或常染色体隐性模式遗传。常染色体显性遗传意味着每个细胞中改变的基因的一个拷贝足以引起疾病，常染色体隐性意味着每个细胞中基因的两个拷贝都有突变。

　　患有常染色体隐性遗传病的个体的父母每人都携带一份突变基因，但他们通常不会表现出该病的体征和症状。

　　●检查诊断

　　由于该疾病涉及身体的多个系统而具有多种症状，因此诊断测试取决于每个患者的临床发现。常用的测试包括全血细胞计数（CBC）、骨髓检查、白细胞端粒长度测试、肺功能测试和基因测试。

　　全血细胞计数（CBC）：可以了解低血细胞计数的原因，患有先天性角化不良的个体通常红细胞、白细胞或血小板数量异常少。

　　骨髓检查：进行骨髓活检以寻找骨髓异常，例如癌前病变或癌细胞的征兆。

　　端粒长度测试：专业实验室通过血液测试可以测量血细胞DNA 中端粒的长度，并将结果与同龄未受影响的个体进行比较。

　　●治疗方式

　　本病无特殊治疗方法，仅能做对症处理。

　　针对先天性角化不良患者的一般治疗建议包括：戒烟酒以保护肺和肝脏，使用保湿霜来防止皮肤受损，保持良好的口腔卫生可能有助于防止早期牙齿脱落，并延缓舌头恶性肿瘤的发展，以及对范围局限的白斑可进行局部完整的切除或电凝、激光、冷冻等物理治疗，避免这些白斑的恶性变。

　　先天性角化不良的主要治疗方法是造血干细胞移植，也称为骨髓移植，同胞供体效果最佳，有可能治愈与先天性角化不良相关的血液异常。然而，干细胞移植并不能改善受疾病影响的组织。

　　第三代试管婴儿目前已普遍应用，是目前试管技术中最为先进的。第三代试管婴儿是在常规试管婴儿的基础上，增加了胚胎植入前遗传学诊断这一步骤。在胚胎植入母体前，取胚胎的外部组织进行分析诊断，看其是否有异常，从而筛选健康胚胎植入，阻断遗传问题再继续传递。

　　但第三代试管婴儿技术并不能筛查所有遗传性的疾病，目前主要针对于以下两种：

　　①父母双方或者其中之一是染色体结构异常携带者，比如平时最常见的平衡易位、罗氏易位等等。

　　②有明确确准结果的单基因遗传疾病。比如地中海贫血、先天性角化不良等，可以通过第三代试管婴儿进行规避，阻断异常的遗传。