基本信息

　　【疾病名称】肝豆状核变性

　　【别名】威尔逊氏病/威尔森氏症

　　【外文名】hepatolenticular degeneration

　　【常见发病部位】大脑

　　【所属科室】内科 - 神经内科

　　概述

　　肝豆状核变性是一种罕见的遗传疾病，该病世界范围发病率大概是1/30 000～1/100 000，致病基因携带者约为1/90。

　　患病者的身体各组织中会聚积过量的铜，特别是肝脏、大脑和眼睛的角膜。肝豆状核变性是进行性的，如果不及时治疗，可能会导致肝脏疾病、中枢神经系统功能障碍和死亡。

　　早期诊断和治疗可以预防严重的长期残疾和危及生命的并发症，治疗的目的是减少体内积聚的铜量，并在此后长期保持正常的铜水平。

　　肝豆状核变性常见症状可以分为肝脏与中枢神经系统两类，患病者可能只有一种症状但也有患者两样症状同时出现。

　　1.肝脏方面

　　肝脏方面，会有近似肝炎、肝硬化的表现，发病年龄从2、3岁到40、50岁都有，是一种遍布各年龄层的疾病。

　　肝酵素的指数上升，黄疸、白蛋白降低，腹水、凝血机能异常，血中的氨含量增高或是由于肝异常所引起的脑病变等状况出现，或是以较缓慢的情况渐进。由于肝豆状核变性的肝脏症状与肝病患者的症状并没有太大的不同，所以肝病患者最好也接受肝豆状核变性的检验。

　　少数患者甚至会有暴发性肝脏功能衰竭的表现，死亡率相当高。

　　2.神经系统方面

　　神经系统症状则有颤抖、不自主运动、步伐不稳、口齿不清、流口水、吞咽困难等，也有人出现类似帕金森病的行动迟缓，肢体僵硬。

　　肝豆状核变性患者全身的肌肉僵硬，导致脸面表情显得十分呆板；舌头肌肉不灵敏，自由转动受到障碍，使得说话发音含糊不清；口喉肌肉的僵硬化，导致患者正常的吞咽动作困难，口涎则常常会没有意识地流出口角。

　　如果患者没有得到适当的治疗，全身肌肉则会僵硬，患者的动作显得笨拙缓慢，病后期则会导致患者无法行动，卧床不起，最终影响食物摄取，导致死亡。

　　患者小脑铜沉积严重会导致不自主动作，譬如四肢出现有节律的震颤，无法控制手指做出指划动作，不自主且持久的强笑或强哭。后期会出现四肢肌肉僵硬，强烈痉挛并有剧痛伴随，甚至导致四肢骨折。

　　该病可能也会影响患者的智力衰退，也有患者出现妄想与幻觉的情况。最常见的症状有三分之一都是以早期精神病的型态显现，而这些精神病的症状有着非常大的多样化呈现，可能的病征为轻微的情绪不稳定到严重的忧郁、躁症等精神病的症状。

　　3.其他症状

　　在患者的角膜周边与巩膜的交界处，可观察到棕绿色-金黄色的色素环（Keyser-Fleischer ring），这即是沉积的铜元素，是早期症状的主要诊断方式，不过不少其他的肝脏疾病也可发现此环。通常严重时肉眼即可见此环，轻微时则需要借助裂隙灯来检查。

　　在肾脏方面，可见到肾小管异常症状，肾结石出现。内分泌方面的异常，包括低血糖、副甲状腺机能低下症、骨质疏松和停经都有可能。血液学方面会有贫血的现象产生，因为在血液中过多的铜会使得红血球细胞膜氧化而受损，形成成溶血性贫血。在心血管方面可能会有心律失常以及心脏肌肉萎缩等症状。

　　肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传病。根据常染色体隐性遗传模式来看，这意味着父母双方都是携带有致病基因且都将致病基因传给了后代，他们的孩子才会遗传到肝豆状核变性。

　　如果孩子继承了一个正常基因和一个致病基因，那么TA将成为该病的携带者，携带者通常不会出现疾病症状。

　　孩子从父母双方那里获得正常基因的机会是 25%，男性和女性的风险相同。但近亲结婚的父母会增加孩子患隐性遗传疾病的风险。

　　研究人员已经确定，肝豆状核变性是由ATP7B基因的破坏或突变引起的，该基因在过量铜从肝脏到胆汁最终通过肠道从体内排出的过程中起着重要作用。

　　ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或消失，引致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积在体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring）等。

　　检查

　　1.验血

　　可能需要进行一项或多项血液检查，包括检查以下测试：

　　◇铜蓝蛋白，一种在血液中携带铜的蛋白质。肝豆状核变性患者的铜蓝蛋白水平一般来讲较低，但不能作为绝对诊断标准。

　　◇铜。肝豆状核变性患者的血铜水平可能低于正常水平，而肝豆状核变性引起的急性肝功能衰竭可能导致血铜水平升高。

　　◇肝酶丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）。患有肝豆状核变性的人ALT和AST水平可能有异常。

　　◇血液检查。如果其他医学检查不能确认或排除该病的诊断，可能还会进行血液检查，检查导致肝豆状核变性的基因突变。

　　2.24小时尿液收集测试

　　将在24小时内的尿液收集在由医院提供的无铜特殊容器中，再由医院相关负责人送到实验室，以检查尿液中的铜含量。肝豆状核变性患者尿液中的铜含量通常高于正常水平。

　　注意：收集24小时期间内排出的全部尿液才能获得准确的检验结果。

　　3.肝活检

　　如果血液和尿液检查的结果不能确认或排除肝豆状核变性的诊断，可能会进行肝活检。在肝脏活检期间，医生会从患者肝脏中取出小块组织，病理学家将在显微镜下检查组织以寻找特定肝病的特征，例如肝豆状核变性，并检查肝损伤和肝硬化。另外还将检查组织中铜的含量。

　　4.成像测试

　　对于有神经系统症状的人，可能会使用影像学检查来检查大脑状况，可以使用：

　　①磁共振成像（MRI），它使用无线电波和磁铁在不使用X 射线的情况下，产生器官和软组织的详细图像。

　　②计算机断层扫描（CT）扫描，它使用 X 射线和计算机技术的组合来创建图像。

　　治疗方法

　　肝豆状核变性的治疗是终生的，旨在将铜水平降低到无毒水平，并防止疾病的进展，并试图扭转由于铜在体内积累而出现的任何体征和症状。治疗可分为三部分：一是对有症状的患者进行治疗，二是在受累组织减少铜后维持治疗，三是对无症状患者，从一开始就可以进行维持治疗。

　　1.药物治疗

　　肝豆状核变性的治疗包括三种药物。首先是那些通过尿液排泄从体内去除（螯合）铜的物质，例如青霉胺（Cuprimine）和曲恩汀二盐酸盐（Syprine），其次是锌盐以防止肠道从饮食中吸收铜，第三是四硫代钼酸盐，它们都可以防止吸收铜并结合血液中的有毒铜，使其无毒。

　　出现轻至中度肝功能衰竭症状的患者，可采用曲恩汀联合锌治疗 4-6 个月，然后继续单独使用锌或曲恩汀维持治疗。第二种选择是青霉胺和锌，但青霉胺比锌有更多的副作用。

　　严重肝功能衰竭的患者可能需要肝移植，而出现神经病的患者最好用四硫代钼酸盐治疗，但目前还没有市售。第二种选择是单独使用锌。锌的作用相当缓慢，但不会导致曲恩汀和青霉胺常见的药物催化恶化。

　　曲恩汀和青霉胺是治疗神经系统疾病患者的不良选择，因为神经系统恶化的频率很高，许多患者永远无法康复。

　　醋酸锌（Galzin）已被批准用于患者的维持治疗。

　　对于无症状的受影响个体或最初使用螯合剂治疗的个体，醋酸锌用于防止铜从肠道吸收。由于副作用有限，儿童和孕妇通常首选锌疗法，而对于一些因胃刺激而不能耐受锌的患者，曲恩汀维持治疗可能更可取。

　　慢性药物治疗的监测包括随访身体检查、24 小时尿液收集中铜测量、血液检查以确定未与铜蓝蛋白（游离铜）结合的铜量、定期测量肝功能和血细胞计数。对于那些使用螯合剂的人，还应定期进行尿液分析以寻找尿液中是否存在细胞或蛋白质。

　　通常不需要重复肝活检来跟踪药物治疗的进展。

　　肝豆状核变性停药治疗可能会导致铜的快速积聚，危及生命。服用醋酸锌的患者使用这种药物（Galzin）的处方版本很重要，因为营养补充剂可能不是生物等效的并且可能无效。

　　对于出现严重肝功能衰竭的个体，肝移植可能会挽救生命。

　　2. 饮食治疗

　　当患者开始治疗肝豆状核变性时，建议避免食用铜含量高的食物，如小米、荞麦面、糙米、豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝脏和血、巧克力、可可等。

　　注意：以上治疗所用药物仅供参考，具体服用何种药物、药物服用量等需要根据患者实际情况来看，患者应及时到院进行专业的诊治。

　　肝豆状核变性是无法完全治愈的，需要进行长期性的治疗。

　　铜中毒持续的时间越长，成功治疗的难度就越大，因此早期诊断很重要。治疗的目的是减少体内铜的含量并控制症状，如果患者不接受治疗，肝豆状核变性是致命的。

　　治疗必须是终生的，如果停止治疗，可能会在几个月内发生死亡。

　　孕妇应在整个怀孕期间继续治疗肝豆状核变性，医生可能会通过为孕妇开出较低剂量的螯合剂。这是由于胎儿需要少量铜，因此降低剂量可以将铜保持在安全水平，而不会去除过多的铜。

　　专家建议，患有肝豆状核变性的人如果正在服用螯合剂，则不要进行母乳喂养。因为青霉胺存在于母乳中，可能对宝宝有害，目前对母乳中曲恩汀和锌的安全性也知之甚少。

　　1.选择健康配偶

　　肝豆状核变性患者想要生育健康的后代，必须将病情维持在一个稳定的水平。未婚患者在选择配偶时与不携带致病基因的健康人婚配，这需要通过基因检测证实。

　　2.孕前控制铜水平，孕后对胎儿进行基因检测

　　若配偶被确诊为致病基因携带者，为了孕期母子的平安、健康，还需做好妊娠前的准备工作。妊娠前应积极进行排铜治疗，使24小时尿铜维持在500微克以下，目的是避免母体内铜过多，影响胎儿生长发育，同时也可预防母体在妊娠期间病情加重。

　　另外建议在怀孕后对胎儿进行产前基因检测，以排除生出有病患儿的可能。

　　3. 通过三代试管婴儿技术

　　对试管婴儿技术有过了解的人就会知道，三代试管婴儿技术可以说是为有遗传性疾病的人而诞生的。

　　三代试管在胚胎移植前对胚胎进行基因诊断，排除异常基因胚胎，选择健康胚胎移植入母体进行孕育，实现优生优育的同时避免将遗传疾病传给下一代，生育健康宝宝。